Modelo farmacocinético populacional do undecilato de testosterona IM, com ajuste individualizado de intervalo por meta de C_média.

O undecilato de testosterona em óleo de mamona (Nebido®, 1000 mg IM) é um depósito oleoso de liberação prolongada. O motor implementa um modelo PK populacional com absorção bifásica paralela (dois depósitos de primeira ordem com taxas distintas) drenando para um compartimento central com eliminação de primeira ordem. As equações diferenciais são integradas por Runge–Kutta de 4ª ordem. A variabilidade interindividual é modelada como log-normal sobre cada parâmetro estrutural e propagada por Monte Carlo. A partir do perfil simulado, o motor recomenda um intervalo posológico individualizado que aproxima uma meta de concentração média (C_média) dentro da faixa eugonádica usada como referência operacional.

Um único compartimento de absorção mono-exponencial não consegue reproduzir simultaneamente os três fatos clínicos observados com TU IM 1000 mg em óleo de mamona:

• T_max da 1ª dose ≈ 7–14 dias (Behre 1999, Schubert 2004);
• Acumulação no estado estacionário C_max,SS/C_max,dose1 ≈ 2,2–2,5× (Schubert 2004);
• Razão C_max,SS/C_min,SS ≈ 2:1 com τ = 12 semanas (Schubert 2004).

O componente rápido fixa o tempo até o pico inicial; o componente lento, que é limitante da taxa (flip-flop: k_a,lento ≪ k_e), governa a meia-vida aparente terminal (~90 dias) e o acúmulo no estado estacionário.

Seja Q_R, Q_L, Q_C as quantidades (mg) nos depósitos rápido, lento e no compartimento central. Para uma dose D administrada no instante t_i, com fração f_R ao depósito rápido:

Q_R(t_i+) = Q_R(t_i-) + f_R · D
Q_L(t_i+) = Q_L(t_i-) + (1 − f_R) · D

dQ_R/dt = − k_a,rapido · Q_R
dQ_L/dt = − k_a,lento  · Q_L
dQ_C/dt =   k_a,rapido · Q_R + k_a,lento · Q_L − k_e · Q_C

C(t) [ng/dL] = S · Q_C(t)

O parâmetro S = F/V (em (ng/dL)/mg) condensa biodisponibilidade aparente e volume de distribuição central em um único fator de escala clínica, calibrado contra a C_max observada após a 1ª dose.

A integração é feita por Runge–Kutta de 4ª ordem com passo padrão h = 0,5 dia e horizonte 730 dias. Doses são tratadas como impulsos instantâneos sobre os depósitos.

Valores típicos (θ_pop) usados no modelo:

k_a,rapido   = 0,0350  /dia   (t½ ≈ 19,8 d)
k_a,lento    = 0,00650 /dia   (t½ ≈ 107 d, limitante)
frac_rapido  = 0,070           (~7 % da dose ao depósito rápido)
k_e          = 0,460   /dia   (t½ central ≈ 1,5 d)
S = F/V      = 24,44 (ng/dL)/mg

Esses valores foram obtidos por busca em grade seguida de refinamento numérico contra os alvos de Behre/Nieschlag 1999 e Schubert 2004 (regime 0–6–q12sem, 1000 mg). Validação obtida:

• C_max 1ª dose: 404 ng/dL @ T_max 8 d (alvo: 404 @ 7–11 d) ✓
• C_min,SS: 449 ng/dL (alvo ~460) ✓
• C_max,SS: 830 ng/dL (alvo ~940; ~12 % abaixo, dentro da IIV) ✓
• C_média,SS: 627 ng/dL (alvo ~600) ✓
• t_½ aparente: 102 d (alvo ~90) ✓

Cada parâmetro θ é amostrado por modelo log-normal: θ_i = θ_pop · exp(η_i), com η_i ~ N(0, ω²) e ω² = ln(1 + CV²).

CV(k_a,rapido)   = 0,35
CV(k_a,lento)    = 0,25
CV(frac_rapido)  = 0,20   (truncado em [0,05; 0,85])
CV(k_e)          = 0,20
CV(S = F/V)      = 0,22

Os CVs derivam da revisão de farmacologia clínica do Aveed (FDA NDA 022219) e de Bhasin & Travison (Endocr Rev 2005). A simulação populacional roda N indivíduos sintéticos (padrão N = 200; teto API N = 500), calcula percentis 5/25/50/75/95 da curva ao longo do tempo e métricas no estado estacionário (C_max,SS, C_min,SS, C_média,SS, % de tempo eugonádico no intervalo entre doses).

O motor varre intervalos candidatos (semanas inteiras entre 4 e 18 semanas) simulando para cada um o estado estacionário e escolhe aquele que mais aproxima a C_média,SS da meta individual (padrão 600 ng/dL, dentro da faixa 264–916 ng/dL). Para cada intervalo testado o status é classificado como:

• ideal — C_max,SS e C_min,SS dentro da faixa eugonádica;
• aceitável — pequeno desvio em um dos extremos;
• Cmin subeugonádica / Cmax supraeugonádica / ambos fora — desvios relevantes.

Quando o usuário fornece uma medida real (vale e/ou pico), o motor ajusta S (= F/V) por escalonamento simples para reduzir o erro entre o previsto e o medido, sem alterar as constantes de absorção/eliminação. Esse passo é uma calibração individual mínima — não substitui um ajuste bayesiano completo, mas reduz o erro sistemático individual nas previsões subsequentes.

• C_max e T_max da 1ª dose (varredura entre doses 1 e 2);
• C_min,SS, C_max,SS, C_média,SS no último intervalo entre doses;
• t_½ aparente terminal por regressão log-linear na cauda > 30 d após a última dose;
• Tempo até estado estacionário ≈ 4 × t_½ aparente;
• % de tempo no intervalo eugonádico (264–916 ng/dL) ao longo do τ.

• Calibrado para undecilato de testosterona 1000 mg IM em óleo de mamona/benzilbenzoato (Nebido®). Não se aplica a TU em óleo de tea-seed (formulação chinesa, t_½ ~33 d) nem a cipionato/enantato.
• Doses entre 250 e 1000 mg na interface e intervalos avaliados entre 4 e 18 semanas; fora dessa faixa o modelo extrapola e perde acurácia.
• Parâmetros populacionais derivados de coortes predominantemente homens cisgênero adultos. Aplicação a pessoas em hormonização transmasculina assume farmacocinética semelhante da formulação — premissa razoável, mas não validada formalmente.
• Sem covariáveis (peso, SHBG, idade) na versão atual; toda individualização vem de calibração por medida real do paciente.
• Modelo descritivo. Não substitui avaliação clínica, dosagem laboratorial nem julgamento médico individual.

Motor em TypeScript puro em src/lib/pk-engine.ts, sem dependências numéricas externas. As funções públicas simularPerfil, simularMonteCarlo, calcularMetricas e recomendarIntervalo são expostas por endpoints HTTP autenticados sob /api/public/v1/ (ver /api-docs).

Investigador responsável: Tiago José de Oliveira Gomes, CRM 164375. Este site é referência clínica e técnica: o simulador implementa o modelo descrito acima; a cronologia e os efeitos por sistema contextualizam o material de consentimento informado.

• Behre HM, Abshagen K, Oettel M, Hübler D, Nieschlag E. Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies. Eur J Endocrinol 1999;140:414–419.
• Schubert M, Minnemann T, Hübler D, et al. Intramuscular testosterone undecanoate: pharmacokinetic aspects of a novel testosterone formulation during long-term treatment of men with hypogonadism. JCEM 2004;89(11):5429–5434.
• Nebido® (testosterone undecanoate 1000 mg/4 mL) Summary of Product Characteristics, seção 5.2. Bayer.
• Aveed® (testosterone undecanoate 750 mg) FDA Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, NDA 022219, 2014.
• Bhasin S, Travison TG. Testosterone pharmacokinetics and pharmacodynamics. Endocr Rev 2005.
• Hembree WC et al. Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons. JCEM 2017.
• Coleman E et al. Standards of Care for the Health of Transgender and Gender Diverse People, Version 8 (WPATH SOC-8), 2022.